Desarrollo Genital para Dummies

Dr. Edwin Francisco Herrera Paz.
(Este artículo es para los alumnos de la clase de genética médica)
En este artículo le explicaré paso a paso lo que conocemos acerca de la diferenciación sexual del ser humano. Lo hice especialmente para legos en la materia. Es decir, para leer y comprender este artículo usted no necesita saber nada de nada excepto leer, aunque puede que sea útil para médicos que quieran hacer un pequeño repaso del tema. Comenzaré con algunos conceptos de genética necesarios para la comprensión del resto del artículo.


Las unidades fundamentales

Imagine una gran ciudad. En ella el trabajo está dividido, estructurado y jerarquizado. En ella se construyen casas y edificios, se tratan enfermedades, se atrapan delincuentes y se enseña a las nuevas generaciones. Además hay funcionarios del gobierno, como los que hacen las leyes y los encargados de que esta se cumpla. En la ciudad también hay infraestructura, automóviles para el transporte, escuelas, hospitales, etc.

Ahora piense en un organismo complejo, como un ser humano. Este también está dividido en secciones, y en diferentes niveles. Hay una clara división del trabajo, y a los trabajadores les llamamos células. Pero no es de las células que les quiero hablar ya que estas también son organismos por sí mismas. Las unidades fundamentales de los organismos vivos son un tipo de moléculas: las proteínas.

Una proteína es un polímero, que quiere decir que está compuesta de unidades mucho más pequeñas que forman cadenas. Las proteínas son cadenas de aminoácidos. Estas se pliegan formando estructuras tridimensionales, y es la forma única de la estructura tridimensional la que le da su función a una proteína en particular. Pero la forma que adquiere una proteína depende de la secuencia de aminoácidos la cual depende a su vez de la secuencia del gen que la codifica. Un gen es entonces el manual de fábrica con la información para construir una proteína.

Todas las células contienen todo el ADN (substancia que contiene los genes) necesario para construir un organismo completo. Sin embargo no todos los genes están encendidos en todas las células de un organismo multicelular. Por encendido me refiero a que la célula lo está leyendo y produciendo la proteína que codifica. Por ejemplo, una célula del cerebro especializada en la conducción nerviosa y en la producción de ciertos mediadores químicos, producirá las proteínas necesarias para ejecutar esta labor y no otras. Lo mismo ocurre con las células de la piel, del sistema inmune, o del hígado por ejemplo. Qué genes se encienden en cada tipo celular depende del tipo de célula.

Pero, ¿Cuáles son las labores de las proteínas? Pues en el organismo, casi todas. ¿Quién se encarga de producir la energía que necesita el organismo? Proteínas especializadas llamadas enzimas que ayudan a degradar las substancias proveedoras de energía para su utilización. ¿Quiénes se encargan del transporte? Proteínas especializadas para el transporte de substancias, como la hemoglobina, que transporta oxígeno. ¿Quiénes se encargan de la conducción de los nervios? Proteínas especiales que se encuentran en la membrana de las neuronas. Estas bombean potasio al interior de la célula y sodio fuera de esta, manteniendo un gradiente eléctrico que se activa con algún estímulo. ¿Quiénes son los ladrillos con los que se construye el organismo? Proteínas especiales con funciones estructurales, de las cueles el colágeno es el más conocido. Y, ¿Quiénes se encargan de decidir qué proteínas se van a producir en una célula determinada? Una familia muy importante de proteínas señalizadoras y reguladoras, dentro de las cuales se encuentran algunas hormonas y los factores de transcripción. La cooperación de diferentes factores de transcripción apaga y enciende los genes dentro de una célula determinando la clase y la cantidad de otras proteínas dentro de la célula.

Primeras etapas del desarrollo embrionario

El ADN (y por consiguiente los genes) están empaquetados en estructuras llamadas cromosomas de los cuales los humanos tenemos 23 pares. Cada par contiene dos cromosomas muy parecidos por lo que los llamamos homólogos) con la excepción del par 23. A estos cromosomas les llamamos sexuales ya que en ellos se encuentran en parte los genes que determinaran el futuro sexual del individuo. Las células del embrión femenino contiene dos cromosomas X, mientras que las del embrión masculino contienen un X y un Y. El nombre de estos cromosomas fue tomado de su forma, observada en las preparaciones de laboratorio.

Mujeres por omisión

Antes de las seis semanas de gestación todos somos iguales. Hombres y mujeres. A esa tierna edad todos tenemos unas pequeñas estructuras que se convertirán en las gónadas (testículos en el hombre y ovarios en la mujer). Sin embargo son idénticas. A las seis semanas de gestación se enciende en las células de la gónada indiferenciada del embrión masculino, de manera brusca, un gen ubicado en el cromosoma Y llamado gen SRY. La proteína producida por este gen es una proteína reguladora: un factor de transcripción. Este gen, una vez activado, produce una proteína que se unirá a otros genes, activándolos a su vez. El resultado de la producción de esta proteína es la derivación de la estructura hacia un testículo funcional. En las mujeres en cambio, no hay gen SRY y por omisión la gónada se convierte en ovario.

La producción del SRY es el primero de una cascada de eventos que conducirán hacia la formación de un fenotipo masculino, es decir, un hombre. ¿Qué pasa si un individuo tiene cromosoma Y pero su gen SRY ha sufrido un cambio que lo inhabilita? Simple y sencillamente se convertirá en mujer. Es por eso que a este gen se le llame “conmutador del sexo”. Como en ausencia del SRY se desarrolla un fenotipo femenino, se dice que los seres humanos somos mujeres “por omisión”, o “por defecto”, aplicando el término informático originado del inglés “by default” utilizado para indicar que una rutina se iniciará cuando hay ausencia de otras.

Mi abuelo olanchano tenía mucho de estos

Hablo de los testículos, desde luego. Si el embrión tiene un cromosoma Y y en él un gen SRY funcional, se formará un testículo con todas sus estructuras. Se formarán células especializadas para realizar las labores que todo testículo realiza, como sustentar a los espermatozoides en formación y también fabricar diferentes hormonas. Un tipo especial de célula testicular denominada de Leydig comienza a producir enzimas (que son proteínas, ¿recuerdan?) que convierten el colesterol en una hormona llamada testosterona. El testículo del embrión comienza a producir testosterona. Antes de producirla los genitales externos del embrión no tienen sexo. No son ni masculinos ni femeninos. ¿Qué hace entonces la testosterona? Bueno, esta hormona no puede actuar sola. Necesita acoplarse a una proteína receptora dentro de las células que es producida en aquellos órganos en los que actuará la testosterona. El receptor tiene una amplia distribución en los diferentes órganos de hombres y mujeres, como el tejido muscular, el cerebro y los genitales externos.

Es la testosterona (y su derivado más potente: dihidrotestosterona o DHT) la encargada de moldear las estructuras que constituirán los genitales externos masculinos: el escroto (bolsa que contiene a los testículos) y el pene. En ausencia de la acción de la testosterona el embrión formará genitales femeninos, es decir, labios mayores y menores y parte de la vagina. A estas alturas ya le puedo hacer un pequeño examen. Vamos, anímese. Si tenemos un embrión con un cromosoma Y conteniendo un gen SRY funcional, pero existe un defecto en el gen que codifica para el receptor de la testosterona, ¿Qué obtenemos? Vamos, piense. No se dé por vencido tan rápido.

Bien, tendremos en primer lugar a una persona con testículos. Pero como la testosterona que estos producen no tiene un receptor en las células de los genitales (recordemos que la testosterona necesita de este receptor para funcionar) estos se convertirán en femeninos y el fenotipo será el de una mujer. O sea, una mujer hecha y derecha pero con un par de testículos en la cavidad abdominal.

Pero la testosterona no actúa únicamente en los genitales. Varias estructuras cerebrales, principalmente el hipotálamo, producen receptor de testosterona y por ende serán influenciados por esta. La impregnación cerebral de la testosterona hace que los hombres pensemos diferente a las mujeres. Hace que nos sintamos hombres y que nos atraigan las personas del sexo femenino, que nos gusten los deportes, que nos enfoquemos en las tareas, que no hablemos más de lo necesario, que tengamos un humor negro, etc. etc. A este proceso lo llamamos virilización cerebral. A las mujeres, cuyo cerebro no ha sido impregnado por testosterona, les gusta en cambio las novelas, las tertulias, los grandes bolsos o carteras y hablar mucho, entre otras cosas.

Ahora otro examencito. Una mujer embarazada en las primeras etapas a la que se le inyecta testosterona en grandes cantidades, con un embrión con dos cromosomas X (femenino) ¿Qué produce? ¡Ya lo reprobé, pues! Bueno, le voy a decir, pero solo por hoy. Si la testosterona es mucha se producirán genitales externos masculinos, pero las gónadas serán siempre femeninas (ovarios), y el cerebro sufrirá virilización. Si la testosterona es poca, es probable que los genitales sean ambiguos, es decir, que sean intermedios entre masculinos y femeninos. Por favor le ruego que no vaya usted a cometer la osadía de decir que esta persona es hermafrodita porque lo cuelgo del palo mayor del bergantín a su izquierda. ¿No ve que el que queda mal soy yo como maestro? Hermafrodita verdadero es única y exclusivamente aquel individuo que tiene tanto testículos como ovarios, una condición rara en extremo de la que no escribiré ahora. Todas las otras condiciones en las que hay alteraciones del desarrollo de los genitales se denominan pseudohermafriditismos.

Y eso es todo. Pero no crea que es tan sencillo como yo lo he pintado aquí. Por ejemplo, para que el testículo del embrión masculino produzca testosterona se necesita que la placenta produzca otra hormona llamada gonadotropina coriónica humana. Además, los estrógenos femeninos influyen en cierta medida en la formación sexual del embrión femenino, y hasta del masculino. Para que la secuencia de eventos que he mencionado se lleve a cabo se necesita la integridad de cientos de proteínas, incluyendo receptores de hormonas, factores de transcripción, factores de crecimiento, enzimas, etc. Afortunadamente en la gran mayoría de los casos todo marcha bien, pero hay ocasiones en las que algo falla y sobreviene una anomalía del desarrollo genital.

Le ruego que no me confunda una anomalía del desarrollo genital con la identidad sexual o el objeto del deseo. Si usted me dice que una persona con una anomalía del desarrollo sexual es gay, lo encierro en el calabozo a pan y agua.

Herencia mendeliana versus herencia multifactorial

Todos los seres humanos somos diferentes, y somos diferentes porque nuestras proteínas difieren. Por ejemplo, una proteína encargada de un transporte iónico puede ser variable en una población. Las variantes difieren unas de otras en uno a varios aminoácidos de la cadena, pero generalmente esta variación no altera la función biológica, aunque es probable que algunas variantes tengan una mejor actividad o función que otras.

Algunos rasgos o características físicas están determinados por un solo gen (o sea, una sola proteína). Es así como la variante se ve reflejada directamente en la característica física, y es heredada directamente del padre o la madre al hijo. Un ejemplo de este tipo de herencia es el lóbulo de la oreja, presente en dos formas en la población: el lóbulo flotante y el no flotante o fijo, y cada una es determinada por una variante.

Otro ejemplo es el de los grupos sanguíneos que se heredan de padre a hijo. Este tipo de herencia se denomina “mendeliana”, en honor al monje matemático que descubrió las leyes de la herencia trabajando con guisantes de la especie Pisum sativum.

Pero estas proteínas que trabajan solas en la determinación de un carácter o rasgo son en realidad la excepción. La mayoría de las características físicas dependen de las variantes presentes en varios -a veces muchos- genes actuando orquestadamente. Usted ha visto, por ejemplo, cómo en la formación de los genitales externos interviene varias proteínas: las encargadas de la síntesis de testosterona, hormonas que estimulan el testículo para estimular su producción, el receptor de la hormona, y por último muchos factores de transcripción que regulan la producción de las otras proteínas.

El ejemplo clásico de una característica en la que intervienen varios genes es la estatura. La estatura final de un individuo dependerá de las variantes presentes en muchos genes. Desde luego, estas variantes determinarán la altura potencial de un individuo, pero la altura final alcanzada también depende de la alimentación. Estos caracteres que son determinados por la interacción entre varios genes y el ambiente se denominan multifactoriales. Muchas enfermedades tienen una forma de herencia multifactorial, como por ejemplo el asma bronquial y la hipertensión arterial. La cantidad de genes portadores de variantes de riesgo determinará la susceptibilidad del individuo a adquirir la enfermedad. Particularmente, los rasgos del comportamiento y las enfermedades mentales son determinados por un gran número de genes difíciles de estudiar.

Heterogeneidad genética

Cuando una enfermedad o una característica física tiene diversas posibles causas se dice que hay heterogeneidad. Este término no se debe confundir con el de herencia multifactorial, aunque muchas veces ambos se traslapan. Un ejemplo burdo de heterogeneidad podría ser una fractura del brazo. Puede ser causada por una caída o por un accidente de tránsito. Asimismo una enfermedad con un componente genético puede ser causada por la alteración de diferentes genes, lo que se denomina heterogeneidad genética.

Entrando en terreno escarpado

Desde el punto de vista psicosocial la identidad sexual y el objeto del deseo adquieren importancia capital. Lo normal es que la identidad sexual concuerde con el sexo genital. Es decir, usualmente las personas con genitales masculinos se sienten hombres, y las del sexo femenino se sienten mujeres, pero no siempre esto es así. La identidad sexual se encuentra condicionada por el influjo cerebral de las hormonas sexuales virilizantes y feminizantes, es decir, de la impregnación cerebral de la que anteriormente hablábamos, pero también del rol sexual asignado por la familia. No son raros los casos de familias que deseaban un hijo varón y en cambio nació una niña a la que se le trata como varón. Es probable entonces que la niña desarrolle una identidad masculina y tome el rol de un varón, y entonces estamos frente a un caso de disforia de género. Si la identidad sexual es completamente opuesta al sexo fenotípico nos encontramos con un caso de transexualidad, la forma más severa de disforia de género. Son aquellos hombres que dicen ser mujeres atrapadas en un cuerpo masculino, y viceversa.

El objeto del deseo es una cuestión un poco más compleja. Según la teoría freudiana es aquello a lo que una persona es atraída sexualmente. Según Freud todos nacemos bisexuales, pero hacia los cinco años de edad y después del paso por las diversas etapas del desarrollo psicosexual ya nuestra sexualidad está definida; sin embargo ahora sabemos que en la instauración psíquica de nuestra sexualidad actúan diversos factores ambientales y hereditarios. Por lo tanto, el carácter denominado “objeto del deseo”, también llamado “orientación sexual”, es multifactorial (si no recuerda lo que es un carácter multifactorial, repáselo varios párrafos arriba).

El objeto del deseo es una persona, animal o cosa. Si, lo entendió bien. Persona, animal o cosa. ¿Qué cosa? Cualquier cosa. A las personas que son atraídas principalmente por un objeto o parte del cuerpo específica se les denomina fetichistas. A las que son atraídas por un animal se les denomina bestialista, las que necesitan ser torturadas para sentir deseo sexual son las masoquistas, las que necesitan torturar son sádicas, y así por el estilo. A estos deseos sexuales por cosas, animales o eventos extraños se les ha dado a llamar “aberraciones sexuales”.

No está de más decir que el objeto del deseo más frecuente y considerado como normal, es una persona del sexo opuesto, aunque los manuales oficiales de psiquiatría (DSM V) no incluyen el deseo por personas del mismo sexo (homosexualidad o bisexualidad) en la lista de patologías.

Le ruego a usted que por favor no me vaya a confundir identidad sexual con orientación sexual porque le doy un coscorrón, lo siento en una esquina y le pongo las orejas de burro. El transexual puede tener cualquier orientación sexual y no ser necesariamente homosexual. Tampoco debe usted confundir el transexualismo o el homosexualismo con el travestismo, aunque obviamente muchas veces concuerdan. El travesti, es decir, la persona que se viste con ropas del sexo opuesto lo puede hacer, bien porque es un verdadero transexual, o por diversión, espectáculo, fetichismo, etc.

El hombre homosexual, ¿Nace o se hace?

Nos enfocaremos en aquellos casos en los que el objeto del deseo es una persona del mismo sexo, o sea el homosexualismo (u homosexualidad, como le suene a usted más elegante), esencialmente en el homosexualismo masculino. ¿Es la conducta homosexual heredada? O por el contrario, ¿depende de factores ambientales y sociales? Pues como dijimos antes, es las dos cosas y ninguna. Es la interacción de muchos factores, algunos genéticos, otros ambientales y otros culturales por lo que se trata de un carácter multifactorial, aunque es posible que haya factores con una mayor influencia y que basten por sí mismos (es decir, que no sean necesarios pero si suficientes) por lo que el origen del comportamiento es también heterogéneo.

Algunas personas alegan que el homosexualismo no puede tener una base genética, pues los individuos con el comportamiento no se reproducirían y la selección natural eliminaría las variantes que contribuyeran a este. Desde luego que esta es una afirmación válida y usted la encontrará hasta lógica, si usted no conoce la manera en la que las variantes se propagan en las poblaciones. Una variante que contribuya con el comportamiento homosexual podría representar una ventaja biológica para un familiar heterosexual, por ejemplo afinando los rasgos faciales y haciéndolos más atractivos para el sexo opuesto. De hecho esta hipótesis se ha postulado. Las variantes entonces se propagarían en la población al ser portadas por los heterosexuales. Algunos estudios sugieren la implicación de genes ubicados en el cromosoma X. Esto se infiere por la mayor frecuencia de coincidencias en la conducta homosexual en hombres emparentados por línea materna.

Es indudable la presencia de factores genéticos, un hecho inferido por la alta heredabilidad en los estudios realizados con gemelos, pero ¿Qué hay de los factores ambientales? ¿Qué pasa con la alimentación? Se ha sugerido que la presencia de hormonas que emulan la acción de los estrógenos en los alimentos podría aumentar la susceptibilidad del individuo si la madre las ingiere en cantidades relativamente grandes durante el embarazo. Los experimentos en roedores han demostrado que la acción de los estrógenos es de feminización tanto en ratones machos como en hembras. Sin embargo en los seres humanos son los andrógenos (testosterona) los principales determinantes del sexo cerebral, y los embriones masculinos con niveles adecuados de andrógenos experimentarán virilización del encéfalo a pesar de la presencia de niveles elevados de estrógenos. Los estrógenos aumentados podrían interactuar ligeramente con otros factores para favorecer el desarrollo de la conducta, pero no se ha demostrado que los emuladores de los estrógenos en los alimentos aumenten en niveles tales que induzcan o contribuyan por sí mismos al desarrollo de la conducta homosexual en el hombre.

A mi parecer -aunque no se ha demostrado- el factor cultural predomina sobre el factor genético, y para ilustrar mi punto ahora vamos a jugar al juego de la imaginación. Imagine usted que hay 10 genes diferentes en los que puede haber variantes que contribuyan a la homosexualidad (desde luego eso no se sabe, pero imagine que es así). Ahora imagine a dos hombres. Uno porta todas las variantes (las 10) que favorecen a la homosexualidad y por lo tanto tiene toda la carga genética y la potencialidad. El otro no tiene ninguna variante favorecedora, y por lo tanto no tiene carga genética que favorezca la conducta. Ahora pongamos a ambos individuos en un ambiente social permisivo en el que se aliente la conducta. La Grecia antigua de Pericles, Sófocles y Platón sería un buen ejemplo ilustrativo. Es muy probable que en esta sociedad hasta el más “machito” genéticamente hablando desarrolle el comportamiento. Ahora pongamos a los dos hombres en una sociedad moralmente rígida en la que la homosexualidad se castigue con la muerte. En estas condiciones es probable que hasta el individuo con una gran carga genética inhiba la conducta y no la desarrolle. Lo importante en la influencia del aspecto cultural es la gran plasticidad que tiene el cerebro, capaz de adaptarse a los más diversos ambientes sociales de maneras sorprendentes.

Bien, si usted ha contestado todas las preguntas que le he hecho y es capaz de hacer un esquema mental del desarrollo sexual del ser humano, lo felicito. Ha pasado la prueba y hoy se gradúa de “cuasi experto en desarrollo genital”. Saludos.